Larotrectinib ( Vitrakvi ) è un inibitore selettivo del recettore della tropomiosina chinasi ( Tropomyosin Receptor Kinase, TRK ), competitivo per l’adenosina trifosfato ( ATP ), appositamente disegnato in modo da escludere un’attività sulle chinasi off-target.
Il bersaglio di Larotrectinib è la famiglia di proteine TRK, comprendente TRKA, TRKB e TRKC, codificate rispettivamente dai geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3.

In un ampio pannello di saggi di purificazione enzimatica, larotrectinib ha inibito TRKA, TRKB e TRKC con valori di IC50 di 5-11 nM. L’unica altra attività chinasica si è manifestata a concentrazioni 100 volte superiori.
In modelli tumorali in vitro e in vivo, Larotrectinib ha dimostrato attività antitumorale nelle cellule con attivazione costitutiva delle proteine TRK derivanti da fusioni geniche, delezione di un dominio regolatorio delle proteine, oppure in cellule con sovraespressione delle proteine TRK.

Alcuni pazienti sono stati trattati con Larotrectinib per oltre 38,7 mesi ( le risposte variavano da 1,6+ mesi a 38,7+ mesi, e il 75% dei pazienti ha mostrato una risposta della durata uguale o superiore a 12 mesi.
Ad oggi, Larotrectinib ha il più ampio dataset ( n = 139 ) e la maggiore esperienza nei pazienti affetti da tumore con fusione NTRK.

Un tumore con fusione NTRK si riscontra quando un gene di NTRK si fonde con un altro gene non-correlato, generando una proteina TRK alterata.
La proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa e determina una segnalazione a cascata.

Queste proteine di fusione TRK agiscono come fattori oncogenici che favoriscono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, dando luogo a tumori con fusione TRK, indipendentemente dalla loro origine nell’organismo.

I tumori con fusione TRK non si limitano a determinati istotipi e possono interessare qualsiasi sede dell’organismo. Si manifestano in diversi tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici caratterizzati da una frequenza variabile, inclusi tumori del polmone, tumori della tiroide, tumori gastrointestinali ( del colon, colangiocarcinoma, del pancreas e dell’appendice ), sarcomi, tumori del sistema nervoso centrale ( glioma e glioblastoma ), tumori delle ghiandole salivari ( carcinoma secretorio simil mammario ) e tumori pediatrici ( fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli ). ( Xagena_2019 )

Fonte: Bayer, 2019

Xagena_Medicina_2019