Nel corso del Congresso ASCO sono stati presentati i risultati dello studio di fase 3 KRYSTAL-12 per la valutazione di Adagrasib ( Krazati ) rispetto alla chemioterapia standard di trattamento nei pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) localmente avanzato o metastatico con mutazione KRASG12C precedentemente trattati con chemioterapia a base di Platino, concomitante o sequenziale con la terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1.

Al follow-up mediano di 9,4 mesi, Adagrasib ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante di sopravvivenza libera da progressione (PFS), endpoint primario dello studio, come stabilito da BICR, rispetto a Docetaxel (hazard ratio, HR=0,58; [IC 95%, 0,45-0,76]; P minore di 0,0001).

La sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata di 5,5 mesi con Adagrasib rispetto a 3,8 mesi con Docetaxel. Il tasso di risposta globale (ORR) valutato secondo BICR è risultato significativamente maggiore con Adagrasib rispetto a Docetaxel (32% vs 9%; odds ratio, OR=4,68; P minore di 0,0001). La durata mediana della risposta (mDoR) è stata di 8,31 mesi (IC95%, 6,05–10,35) rispetto a 5,36 mesi (IC 95%, 2,86–8,54), rispettivamente.

Adagrasib ha dimostrato risposta intracranica nei pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) al basale, con un tasso di risposta valutato secondo BICR più del doppio di quello osservato con Docetaxel (24% con Adagrasib rispetto a 11% con Docetaxel).

I dati di sicurezza di Adagrasib sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza già noto. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di ogni grado sono stati riportati nel 94% dei pazienti trattati con Adagrasib e nell’86,4% con Docetaxel. I TRAE di grado maggiore o uguale a 3 si sono verificati nel 47% e nel 46% dei pazienti, rispettivamente.

Circa il 14% di tutti i pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule avanzato mostra la mutazione KRASG12C.

Studio KRYSTAL-12

KRYSTAL-12 è uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato, in aperto, che ha valutato Adagrasib rispetto alla sola chemioterapia standard, nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con mutazione KRASG12C.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione valutata da BICR. Gli endpoint secondari comprendevano: la sopravvivenza globale, il tasso di risposta globale, la durata della risposta e la sicurezza.

Adagrasib

Adagrasib è una piccola molecola, che si assume per os, altamente selettiva e potente inibitore di KRASG12C. La proteina KRASG12C si rigenera ogni 24-48 ore.
Le mutazioni KRASG12C agiscono come driver oncogeni e sono presenti in circa il 14% dei carcinomi polmonari non-a-piccole cellule, nel 3-4% dei tumori del colon-retto e nell’1-2% di altri tumori.

Nel 2022, Krazati, il cui principio attivo è Adagrasib, ha ottenuto l’approvazione accelerata dalla Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ), per il trattamento dei pazienti adulti affetti da cancro al polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione KRASG12C, secondo un test approvato dalla FDA. I pazienti dovevano aver ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. L'approvazione accelerata è avvenuta sulla base del tasso di risposta obiettiva e della durata della risposta. Il proseguimento dell’approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla conferma di un beneficio clinico in uno o più studi di conferma. ( Xagena_2024 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Meeting 2024

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